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Patologie genetiche rare: i chaperoni farmacologici per la malattia di Pompe



La malattia di Pompe , dal nome del medico olandese che la descrisse per primo, riguarda circa 10.000 individui nel mondo e circa 300 persone stimate in Italia con effetti devastanti su muscoli scheletrici e cuore difficili da curare.

La malattia si manifesta quando l’organismo non produce quantità sufficienti dell’enzima alfa-glucosidasi acida ( GAA ) che in condizioni normali permette la degradazione di una sostanza chiamata glicogeno.

Ricercatori, coordinati dal Centre National de la Recherche Scientifique ( Cnrs ) di Marsiglia, l’Istituto di bioscienze e biorisorse del Consiglio nazionale delle ricerche ( Ibbr-Cnr ), l’Università di Napoli Federico II ed il Telethon Institute of Genetics and Medicine ( Tigem ) di Napoli, hanno per la prima volta descritto la struttura dell'enzima alfa-glucosidasi acida riuscendo anche a identificare molecole che possono prevenirne l’inattivazione che determina la patologia.

I risultati sono pubblicati sulla rivista Nature Communications.

La normale funzione dell’alfa-glucosidasi acida è di degradare il glicogeno nei lisosomi, delle vere e proprie centrali di smaltimento rifiuti della cellula.
uando una mutazione colpisce il gene dell’alfa-glucosidasi acida, l’enzima non funziona più in modo efficace e il glicogeno si accumula nella cellula con gravi danni tissutali.

La malattia di Pompe ha esiti diversi a seconda del suo esordio. La forma infantile è generalmente fatale nel primo anno di vita mentre quella tardiva ha decorsi variabili con progressivo indebolimento dei muscoli e complicazioni respiratorie e cardiache.

La terapia enzimatica sostitutiva ( ERT ) che viene utilizzata attualmente per il trattamento della malattia consiste nel somministrare ai pazienti dosi massicce di enzima così da attenuare l’accumulo di glicogeno.
Nonostante i benefici clinici della terapia sostitutiva, la risposta dei pazienti è variabile e la terapia non è del tutto efficace.
Per questo, da alcuni anni, i ricercatori stanno studiando un approccio alternativo, la terapia con chaperoni farmacologici. Si tratta di piccole molecole in grado di legarsi sia all’enzima mutato, sia a quello normale che viene usato per la terapia sostitutiva, aiutandolo a raggiungere il lisosoma per espletare la propria funzione di smaltimento del glicogeno.

Grazie a esperimenti di cristallizzazione e di diffrazione ai raggi X i ricercatori sono riusciti ad analizzare nel dettaglio la struttura dell’enzima.
E' stata determinata la struttura tridimensionale dell’alfa-glucosidasi acida in forma libera e legata a diversi chaperoni che potranno prevenire l’inattivazione dell’enzima e agire da farmaci.
In particolare è stato scoperto che una di queste molecole, la N-Acetilcisteina ( NAC, Acetilcisteina ), essendo un farmaco già impiegato come mucolitico, potrebbe anche essere già disponibile per l’impiego clinico. ( Xagena Medicina )

Fonte: Ibbr-Cnr - Istituto di bioscienze e biorisorse del Consiglio nazionale delle ricerche. 2017

Xagena_Salute_2017


Per approfondimenti: MalattieRare.net http://www.malattierare.net/



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