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Sclerosi laterale amiotrofica e atrofia muscolare spinale e bulbare: identificato meccanismo molecolare che regola la degradazione delle proteine mutate con conformazione anomala



Uno studio, pubblicato su Autophagy, ha mostrato come ottimizzare la rimozione delle proteine neurotossiche in due differenti forme di malattia del motoneurone: l’atrofia muscolare spinale e bulbare ( SBMA ) e la sclerosi laterale amiotrofica ( SLA ).

I ricercatori di Angelo Poletti, del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Centro di Eccellenza sulle Malattie Neurodegenerative ( CEND ), dell’Università degli Studi di Milano ha individuato un meccanismo compensatorio attivato dalle cellule per eliminare le proteine neurotossiche responsabili di atrofia muscolare spinale e bulbare e sclerosi laterale amiotrofica.

Dagli esperimenti è emerso che l’espressione delle proteine mutate responsabili della morte dei motoneuroni si correla alle alterazioni della via degradativa nota come autofagia.

L'autofagia è un sistema spazzino che normalmente svolge un ruolo fondamentale nelle cellule, in quanto elimina rapidamente tutte le proteine che presentano una conformazione anomala che ne altera le funzioni.
Nelle malattie del motoneurone, come l’atrofia muscolare spinale e bulbare e la sclerosi laterale amiotrofica, alcune proteine mutate, che assumono conformazioni anomale, tendono ad interagire formando aggregati.
Quando l'autofagia è bloccata, queste proteine si accumulano nei motoneuroni con effetti dannosi per la loro sopravvivenza.

Lo studio ha preso in esame il ruolo del trasporto intracellulare mediato dalla dineina che, trasportando le proteine danneggiate verso la degradazione tramite autofagia, collabora alla rimozione degli aggregati neurotossici.
Tuttavia, se l’autofagia è bloccata, il trasporto delle proteine danneggiate mediato dalla dineina può causare il loro accumulo patologico.
I dati ottenuti hanno evidenziato che il blocco del trasporto intracellulare, mediante l’inibizione della dineina, può attivare il sistema degradativo alternativo all’autofagia, quello del proteasoma che è in grado di eliminare le proteine neurotossiche riducendone l’aggregazione.

L’individuazione di questo meccanismo potrà permettere di incidere nella selezione della via più appropriata per garantire, in determinate circostanze, il mantenimento della corretta funzionalità e vitalità cellulare.
Negli studi futuri l’obiettivo dei ricercatori è quello di identificare composti in grado di migliorare l'equilibrio tra i due sistemi degradativi, agendo sulle proteine che mediano la scelta tra i due sistemi, al fine di ottimizzare la rimozione delle proteine mutate.

La regolazione del percorso di queste proteine aberranti potrebbe contribuire a rallentare il decorso di patologie come atrofia muscolare spinale e bulbare e sclerosi laterale amiotrofica, caratterizzate proprio dall’accumulo di aggregati di proteine.

Gli esperimenti sono stati effettuati utilizzando diversi modelli cellulari di SBMA e SLA basati su motoneuroni immortalizzati e su cellule staminali indotte pluripotenti ( iPSC ), ottenute da pazienti con atrofia muscolare spinale e bulbare, differenziate a motoneuroni.
Tali esperimenti hanno dimostrato l’importanza del trasporto mediato dalla dineina, sia nel processo di aggregazione intracellulare, sia nella scelta della via degradativa utilizzata dalle cellule per la rimozione di una determinata proteina.

Hanno preso parte alla ricerca diversi Centri universitari, tra cui ricercatori del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze, dell’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, del Center for Neuroscience, dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, e del National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NIH, Bethesda, USA. ( Xagena Medicina )

Fonte: Università di Milano, 2017

Xagena_Salute_2017


Per approfondimenti: Neurologia.net http://www.neurologia.net/



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