Salute
I vaccini rappresentano una delle principali risorse in termini di salute pubblica ed individuale, per il loro rilevante impatto non solo sulla prevenzione di numerose malattie infettive, ma anche sullo stato di salute generale della popolazione.
Nel corso del tempo, infatti, questi medicinali hanno contribuito alla notevole riduzione della morbosità e della mortalità, soprattutto in età infantile ed alla riduzione della diffusione ( fino all’eradicazione, come nel caso del vaiolo ) di malattie infettive trasmissibili potenzialmente letali o invalidanti, con conseguente marcata riduzione dei costi umani, economici e sociali.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità ( OMS ), i vaccini possono essere considerati: un gruppo eterogeneo di prodotti medicinali biologici destinati alla profilassi delle malattie infettive trasmissibili e non, contenenti antigeni selezionati in grado di indurre una risposta immunitaria specifica verso agenti patogeni o sostanze da essi prodotti, che risultano rilevanti nella patogenesi della malattia.
Il concetto di eterogeneità è riferito alla diversa composizione dei vaccini, sia per i costituenti in grado di provocare la risposta immunitaria, sia in base agli adiuvanti della risposta stessa ed agli eccipienti e conservanti necessari alla stabilità del vaccino.
L'attuale Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale ( 2017-2019 ), tenendo conto delle raccomandazioni dell’OMS, definisce il processo decisionale ed i criteri evidence-based per l’introduzione di nuovi vaccini nel calendario nazionale.
Il calendario delle vaccinazioni prevede dunque l’offerta attiva e gratuita delle vaccinazioni ( obbligatorie e raccomandate ) e le vaccinazioni indicate per i soggetti ad alto rischio.
Vaccinovigilanza: ruolo e obiettivi
Poiché la popolazione target è rappresentata prevalentemente da soggetti sani, per la maggior parte di età pediatrica, il livello accettabile di rischio è inferiore a quello degli altri prodotti medicinali.
Inoltre, le fasce di età maggiormente coinvolte nelle campagne di immunizzazione sono caratterizzate dall’insorgenza di specifiche patologie età correlate.
Queste peculiarità dei vaccini rendono necessarie attività di farmacovigilanza post-marketing che vadano oltre quelle routinarie, al fine di monitorare e valutare adeguatamente gli eventuali rischi.
Per vaccinovigilanza si intende l’insieme delle attività di farmacovigilanza relative alla raccolta, valutazione, analisi e comunicazione degli eventi avversi che seguono l’immunizzazione ( Adverse Event Following Immunization o AEFI ).
In termini più ampi, la farmacovigilanza e la vaccinovigilanza rappresentano un insieme complesso di attività finalizzate a valutare in maniera continuativa tutte le informazioni relative alla sicurezza dei prodotti medicinali e ad accertare che il rapporto beneficio/rischio ( B/R ) si mantenga favorevole nel corso del tempo.
La vaccinovigilanza rappresenta, pertanto, uno strumento utile per monitorare l’uso sicuro dei vaccini, in quanto permette, anche dopo l’approvazione e l’immissione in commercio del prodotto medicinale, di controllarne costantemente efficacia e tollerabilità.
L’attuale legislazione europea di Farmacovigilanza, oltre che su leggi e regolamenti, si fonda anche su una serie di misure elaborate per favorire le attività di farmacovigilanza: le Good Pharmacovigilance Practices ( GVP ).
Le peculiarità dei vaccini hanno determinato l'elaborazione e la diffusione di una specifica GVP, che integra quanto riportato nelle altre GVP, focalizzando l'attenzione su aspetti specifici dei vaccini e sulle modalità di realizzazione di una efficace attività di vaccinovigilanza.
Le GVP prevedono che le aziende produttrici di vaccini e di farmaci elaborino nel corso della vita del prodotto:
- il documento Periodic Benefit Risk Evalution Report ( PBRER ) ( da produrre con intervalli da 1 a 5 anni secondo il tipo di farmaco o vaccino ), che racchiude la presentazione e la discussione dei dati relativi alla sicurezza ( reazioni avverse, segnali e rischi ) ed include la valutazione del beneficio basata sui dati di efficacy ed effectiveness;
- il documento Risk Management Plan ( RMP ), che descrive il risk management system adottato dall’azienda, ossia l’insieme delle attività di farmacovigilanza ed interventi atti a identificare, caratterizzare, prevenire e minimizzare i rischi relativi al prodotto. Il documento è obbligatorio per le aziende che chiedono l’autorizzazione all’immissione in commercio ( AIC ) dal 2012 e per tutte gli altri produttori, se l’autorità regolatoria ritiene che siano emersi problemi di sicurezza, tali da modificare il rapporto B/R del prodotto;
- i post-authorization safety studies ( PASS ), studi interventistici o non-interventistici che hanno l’obiettivo di identificare, caratterizzare o quantificare un rischio di sicurezza, confermare il profilo di sicurezza o valutare l’efficacia delle misure di minimizzazione del rischio ( risk management measures ) e che vengono condotti dalle aziende titolari dell’AIC, su base volontaria o per imposizione dell’autorità regolatoria.
La vaccinovigilanza dell'Autorità regolatoria viene effettuata attraverso la raccolta e l’analisi delle segnalazioni spontanee di AEFI, tramite le quali possono emergere segnali che necessitano di approfondimento per essere smentiti o confermati e quantificati in termini di rischio attraverso la conduzione di studi di farmacoepidemiologia.
Gli AEFI sono segnalati spontaneamente da medici, operatori sanitari e pazienti e vengono raccolti nel database della Rete Nazionale di Farmacovigilanza ( RNF ), istituita nel 2001.
Le attività di farmacovigilanza sono state potenziate attraverso il collegamento a Eudravigilance, ( che raccoglie le segnalazioni
di sospette reazioni avverse a farmaci autorizzati nello Spazio Economico Europeo ) dal 2006 e a Vigibase, il database dell'OMS per il Monitoraggio Internazionale dei Farmaci di Uppsala creato nel 1978, che raccoglie le segnalazioni che provengono attualmente da 125 Paesi di tutto il mondo.
La disponibilità di tutti questi dati permette di evidenziare rapidamente problematiche specifiche che meritano ulteriori
approfondimenti ( analisi del segnale, procedure di rivalutazione del rapporto B/R, attività di farmacovigilanza attiva come studi osservazionali comparativi o descrittivi ed indagini cliniche mirate ).
Inoltre, la possibilità di analizzare i dati provenienti da varie nazioni aumenta le dimensioni delle popolazioni studiate e consente di valutare anche AEFI molto rari che non possono essere adeguatamente studiati usando i dati derivanti da un’area geografica limitata o da un campione selezionato.
Valutazione del nesso di causalità
Il causality assessment è la valutazione della relazione causale tra un evento avverso e un trattamento farmacologico. Nei sistemi della segnalazione spontanea la valutazione di causality assessment può essere effettuata sia a livello della singola segnalazione, sia analizzando gruppi di segnalazioni che riportano lo stesso evento.
Va innanzitutto ricordato che nella segnalazione spontanea, anche quando si analizzano molte segnalazioni, soprattutto nel caso di sospette reazioni avverse costituite da patologie complesse per molte condizioni / fattori predisponenti e/o concomitanti, è spesso impossibile stabilire con assoluta certezza la presenza o l’assenza di una relazione causale con il trattamento.
In questi casi solo studi accurati di farmacoepidemiologia, condotti sulla popolazione possono arrivare non solo a provare o a escludere la relazione causale, ma anche a quantificare, se presente, il rischio collegato al trattamento.
La valutazione di causality assessment considera molti elementi: alcuni sono riferiti al caso segnalato, come l’intervallo tra l’inizio del trattamento e l’insorgenza della reazione, la presenza di fattori predisponenti o concomitanti, la presenza di altri trattamenti potenzialmente responsabili dell’evento, la plausibilità biologica e le informazioni relative al dechallenge ( cosa succede quando il trattamento viene sospeso ) e re challenge ( cosa succede quando il farmaco viene risomministrato ). Altri elementi sono derivati dalla letteratura e da quello che già si conosce su quel farmaco ( ad esempio quello che è riportato sul foglietto illustrativo sulla base di studi clinici o studi epidemiologici ).
La valutazione di causality assessment per i vaccini è in generale più complicata rispetto agli altri farmaci. I vaccini, infatti, vengono spesso somministrati una sola volta e, quindi, le informazioni su dechallenge e rechallenge sono carenti. Inoltre l’alta percentuale di bambini vaccinati rende difficile il confronto con chi non è stato vaccinato soprattutto per patologie che insorgono proprio nell’età della vaccinazione e che, di conseguenza possono essere identificate casualmente proprio nel periodo successivo alla vaccinazione.
Nel corso degli anni sono stati sviluppati diversi algoritmi per l'attribuzione del casuality assessment che cercano di limitare la variabilità nell’interpretazione degli elementi sopra descritti.
Nel 2013 l’OMS ha pubblicato una guida alla valutazione del causality assessment degli AEFI ed è sulla base di questa guida che viene condotta l’analisi dei casi della Rete Nazionale di Farmacovigilanza.
Il documento dell’OMS guida la valutazione ed arriva ad una classificazione di causality assessment in quattro principali
categorie:
- inclassificabile: la valutazione non può essere fatta in quanto mancano informazioni essenziali. Questo avviene ad esempio quando la diagnosi descritta come evento non è chiaramente definita o quando mancano informazioni cliniche importanti alla valutazione dei fattori concomitanti e/o predisponenti alla reazione. È evidente che una buona valutazione del causality assessment deve basarsi su casi ben documentati;
- correlabile: la valutazione delle informazioni relative al caso segnalato e a quanto conosciuto nella letteratura porta a stabilire l’evento correlabile alla vaccinazione ( per la certezza ricordare quanto detto in precedenza );
- non-correlabile: la valutazione delle informazioni relative al caso segnalato e a quanto conosciuto nella letteratura porta a stabilire l’evento non-correlabile alla vaccinazione ( per la certezza ricordare quanto detto in precedenza );
- indeterminato: le informazioni riportate sulla segnalazione consentono una valutazione del caso ma la presenza di fattori confondenti e/o la mancanza di studi epidemiologici chiari non consentono di arrivare con sufficiente sicurezza a stabilire l’evento correlabile o non correlabile alla vaccinazione.
Il metodo dell’OMS è ormai uno standard a livello internazionale ed è utilizzato da molti centri di farmacovigilanza. Va ricordato peraltro che, sebbene nessun metodo di causality assessment riesca a evitare del tutto la variabilità della valutazione da un operatore a un altro, l’ultimo aggiornamento del causality assessment dell’OMS ha apportato significative migliorie al processo permettendo di ridurre in parte la possibile soggettività di giudizio. ( Xagena Medicina )
Fonte: AIFA, 2017
Xagena_Salute_2017
Per approfondimenti: Vaccini.net http://vaccini.net/
