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L'inattivazione del processo di riparazione del DNA innesca la generazione di neoantigene e altera la crescita del tumore



I ricercatori dell’Istituto per la ricerca e la cura del cancro ( IRCC ) di Candiolo ( Torino ), facendo uso di una innovativa tecnica genetica, hanno costretto cellule tumorali a mostrarsi, divenendo così un bersaglio da aggredire e neutralizzare da parte delle cellule del sistema immunitario.

Questo importante traguardo ottenuto in laboratorio, su linee cellulari trasferite poi su modelli animali, è stato raggiunto dopo quattro anni di esperimenti all’Istituto di Candiolo, in collaborazione con l’Università di Torino e coinvolgendo l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, il Niguarda Cancer Center e l’Università di Milano per futuri sviluppi clinici.

Lo studio è stato pubblicato su Nature.

Secondo Alberto Bardelli del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino, è noto che molti tipi di neoplasie riescono a mascherarsi e, eludendo i meccanismi di difesa, si diffondono nell’organismo.
I ricercatori hanno ipotizzato che inattivando il processo di riparazione del DNA di una cellula si inducessero nuove mutazioni, alcune di queste dette neoantigeni, riconoscibili come estranee e quindi attaccabili dal sistema immunitario.
Usando una innovativa tecnica genetica, i ricercatori hanno costretto le cellule del tumore del colon e del pancreas a uscire allo scoperto e a diventare un bersaglio da aggredire e neutralizzare per le cellule del sistema immunitario.

La strada per arrivare al letto dei pazienti è appena iniziata e il traguardo non è imminente, ma si apre un nuovo percorso che potrà un giorno costringere i tumori a rendersi visibili per poter essere debellati.

Si sta studiando l'azione dei farmaci antitumorali che causano, come effetto collaterale, danni al DNA, provocano la formazione di neoantigeni che possono risvegliare il sistema immunitario.

Abstract

Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth

Molecular alterations in genes involved in DNA mismatch repair ( MMR ) promote cancer initiation and foster tumour progression.
Cancers deficient in MMR frequently show favourable prognosis and indolent progression.
The functional basis of the clinical outcome of patients with tumours that are deficient in MMR is not clear.

Researchers have genetically inactivated MutL homologue 1 ( MLH1 ) in colorectal, breast and pancreatic mouse cancer cells.

The growth of MMR-deficient cells was comparable to their proficient counterparts in vitro and on transplantation in immunocompromised mice.
By contrast, MMR-deficient cancer cells grew poorly when transplanted in syngeneic mice.

The inactivation of MMR increased the mutational burden and led to dynamic mutational profiles, which resulted in the persistent renewal of neoantigens in vitro and in vivo, whereas MMR-proficient cells exhibited stable mutational load and neoantigen profiles over time.

Immune surveillance improved when cancer cells, in which MLH1 had been inactivated, accumulated neoantigens for several generations.

When restricted to a clonal population, the dynamic generation of neoantigens driven by MMR further increased immune surveillance.

Inactivation of MMR, driven by acquired resistance to the clinical agent Temozolomide, increased mutational load, promoted continuous renewal of neoantigens in human colorectal cancers and triggered immune surveillance in mouse models.

These results suggest that targeting DNA repair processes can increase the burden of neoantigens in tumour cells; this has the potential to be exploited in therapeutic approaches. ( Xagena Medicina )

Fonte: Nature, 2017

Xagena_Salute_2017


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