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Potenziale terapeutico dell'editing del genoma applicato alle cellule staminali ematopoietiche per la correzione di SCID-X1




L’editing del genoma è una evoluzione della terapia genica, perché consente di correggere il difetto genetico in maniera precisa direttamente sulla sequenza di DNA mutata.
Questo permette di ripristinare la funzione e conservare la naturale regolazione del gene, quanto, quando e dove viene espresso.

Ricercatori dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica ( SR-Tiget ) di Milano ha messo a punto la road map per sperimentare l’editing del genoma per il trattamento di una grave malattia ereditaria, l’immunodeficienza severa combinata trasmissibile tramite cromosoma X ( SCID-X1 ).

La tecnica è stata applicata alle cellule staminali del sangue che una volta corrette riacquisiscono la capacità di produrre le cellule mancanti del sistema immunitario.

La tecnologia dell’editing del genoma sfrutta proteine come le zinc-finger nucleasi e il sistema CRISPR/Cas9, dei bisturi molecolari disegnati in laboratorio per riconoscere e tagliare una precisa sequenza di DNA.
Una volta che il DNA viene tagliato in un sito specifico, il ripristino della molecola utilizza come stampo la versione corretta del gene fornita dai ricercatori che quindi viene incorporato nel sito di taglio, sfruttando i normali meccanismi di riparazione del DNA della cellula.

Questa rivoluzionaria tecnologia, oggi ampiamente utilizzata nell’ambito della ricerca di base e preclinica, era stata applicata per la prima volta nel 2007 dallo stesso gruppo di ricercatori per dimostrare su linee cellulari la possibilità di correggere i difetti genetici alla base dell’immunodeficienza ereditaria SCID-X1.
Questa malattia appartiene al gruppo delle immunodeficienze primitive, di cui fa parte anche l’ADA-SCID, simile nella manifestazione clinica ma dovuta a un altro difetto genetico, che grazie alla ricerca condotta al SR-Tiget è stata la prima malattia curata con la terapia genica a base di cellule staminali, resa disponibile nel 2016 con il nome di Strimvelis da GlaxoSmithKline.

Per la SCID-X1, però, la terapia genica tradizionale aveva dato in passato dei problemi di sicurezza, ovvero lo sviluppo di leucemia in alcuni dei pazienti trattati, in conseguenza di una espressione incontrollata del gene terapeutico.
In assenza di questo gene, le cellule staminali del midollo osseo non sono in grado di dare origine a queste componenti del sangue: i pazienti malati sono così particolarmente vulnerabili alle infezioni fin dalla prima infanzia e costantemente in pericolo di vita.

La migliore precisione dell’ingegneria genetica effettuata con la tecnica dell’editing del genoma permette di poter correggere il difetto genetico con maggiore efficacia e sicurezza rispetto agli approcci precedenti.
Tuttavia, diversi quesiti restano da essere risolti prima che questa nuova procedura possa essere efficacemente applicata in una sperimentazione clinica.

Lo studio, pubblicato su Science Translational Medicine, rappresenta un importante passo avanti in quanto i ricercatori sono riusciti a disegnare la mappa che porterà all’applicazione clinica.
E' stata migliorata l’efficienza della procedura di correzione genica, è stata validata l’efficacia terapeutica utilizzando modelli preclinici di malattia e, in questi modelli, è stata definita sia quante cellule corrette somministrare per curare la malattia sia le modalità di somministrazione.

Utilizzando un modello murino di malattia nel quale era stato ricreato un sistema ematopoietico difettoso, perché portatore dello stesso gene umano della malattia, i ricercatori sono riusciti a dimostrare che bastano poche cellule staminali corrette per ottenere la ricostituzione di un sistema immunitario completamente funzionante.
Le cellule corrette con la tecnica dell’editing del genoma hanno infatti un vantaggio selettivo rispetto alle cellule malate e riescono a ripopolare completamente il sistema immunitario dell’animale, dando origine a linfociti T e B completamente funzionali.

Un’altra scoperta emersa grazie a questo studio è la necessità di ottenere l'attecchimento nel midollo osseo, sia pure in modesta quantità, delle cellule staminali geneticamente corrette.
Solo così si può garantire l'efficacia della terapia nel tempo ed evitare il rischio di leucemia.
In assenza infatti di cellule staminali, attecchirebbero solo le popolazioni di cellule più specializzate da loro prodotte ( i progenitori linfocitari ), le quali non venendo rinnovate sarebbero sottoposte a stress duplicativo, che nel tempo può produrre mutazioni tumorali.
L’attecchimento delle cellule staminali corrette può essere ottenuto utilizzando chemioterapici tradizionali o tramite una procedura più specifica e meno tossica utilizzata per la prima volta nel contesto della terapia genica.

Hanno preso parte allo studio Luigi Naldini, direttore del SR-Tiget, e Pietro Genovese, ricercatore dello stesso istituto. ( Xagena Medicina )

Fonte: Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica, 2017

Xagena_Salute_2017


Per approfondimenti sulla Terapia genica: Biomedicina.net https://biomedicina.net/


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