Salute
I dati dello studio HAVEN 1, una sperimentazione di fase III volta a valutare la profilassi con Emicizumab somministrato una volta a settimana per via sottocutanea in adulti e adolescenti affetti da emofilia A con inibitori, sono stati pubblicati sulla rivista The New England Journal of Medicine ( NEJM ).
L’endpoint primario ha evidenziato una riduzione clinicamente rilevante e statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari all’87% ( rischio relativo [ RR ] = 0.13, p inferiore a 0.0001 ) con la profilassi a base di Emicizumab rispetto agli agenti bypassanti ( BPA ) on-demand ( nessuna profilassi; solo uso episodico ).
Tutti e 12 gli endpoint secondari sono stati raggiunti, compresa una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari al 79% ( RR = 0.21, p = 0.0003 ) ottenuta da una analisi intra-paziente, volta a confrontare due regimi di profilassi ( Emicizumab e BPA ) in un sottogruppo di pazienti.
I dati ricavati dallo studio HAVEN 1 e dall’analisi ad interim effettuata nello studio pediatrico di fase III HAVEN 2 con Emicizumab, sono stati presentati al 26° Convegno dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis ( ISTH ).
Ulteriori dati tratti dallo studio HAVEN 1 hanno evidenziato che dopo un tempo mediano di osservazione di 31 settimane un numero significativamente maggiore di pazienti ha sperimentato zero sanguinamenti con la profilassi di Emicizumab, rispetto al trattamento on-demand con BPA.
Tale risultato è stato osservato trasversalmente a tutte le misurazioni dei parametri di sanguinamento, che hanno compreso: zero sanguinamenti trattati ( 62.9% dei pazienti in profilassi con Emicizumab versus 5.6% in on-demand con BPA ), zero sanguinamenti spontanei trattati ( 68.6% versus 11.1% ), zero sanguinamenti articolari trattati ( 85.7% versus 50.0% ), zero sanguinamenti trattati a carico delle articolazioni bersaglio ( 94.3% versus 50.0% ) e zero sanguinamenti complessivi, che comprendono tutti i sanguinamenti trattati e non-trattati ( 37.1% versus 5.6% ).
È stato inoltre osservato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della qualità di vita correlata alla salute ( HRQoL ) valutata a 25 settimane mediante due strumenti validati ( Haem-A-QoL e EQ-5D-5L ).
In un altro braccio dello studio ( braccio C, n = 49 ) i pazienti che precedentemente erano in profilassi con BPA hanno ricevuto un trattamento di profilassi con Emicizumab.
Un sottogruppo di pazienti inclusi in questo braccio ( n = 24 ) aveva precedentemente partecipato a uno studio non-interventistico ( NIS ) che ha permesso di realizzare una analisi intra-paziente unica nel suo genere, volta a confrontare i due regimi di profilassi.
Dall’analisi è emersa una riduzione dei sanguinamenti trattati pari al 79% ( RR = 0.21, p = 0.0003 ) osservata nei pazienti a cui è stato somministrato Emicizumab successivamente alla profilassi con BPA in corso durante lo studio NIS.
I dati hanno anche evidenziato che il 70.8% dei pazienti di questo sottogruppo non ha manifestato sanguinamenti trattati durante la profilassi con Emicizumab, mentre con la precedente profilassi a base di BPA, in corso durante lo studio NIS, solo il 12.5% di tali pazienti non aveva manifestato sanguinamenti.
Da un punto di vista metodologico, lo studio HAVEN 1 rappresenta una innovazione nel campo dell’emofilia perché, grazie al precedente studio osservazionale, ha consentito di effettuare il primo confronto intra-paziente rispetto alla precedente terapia a base di agenti bypassanti somministrati in profilassi.
L’efficacia dimostrata nello studio in termini di diminuzione del numero di sanguinamenti, la via di somministrazione sottocutanea e la lunga emivita, hanno la potenzialità di rappresentare una vera svolta nella cura dell’emofilia, sia per quanto riguarda la gestione clinica della malattia sia per quanto riguarda l’impatto migliorativo nella qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie.
Gli eventi avversi che si sono verificati in almeno il 5% dei pazienti trattati con Emicizumab sono stati: reazioni localizzate in corrispondenza della sede di iniezione, mal di testa, affaticamento, infezione delle alte vie respiratorie e dolore articolare ( artralgia ).
Come già segnalato in precedenza, si sono verificati degli eventi avversi gravi: rispettivamente in due e tre pazienti, si sono manifestati eventi tromboembolici e microangiopatia trombotica (TMA) durante la profilassi con Emicizumab.
Gli eventi tromboembolici e microangiopatia trombotica e gli eventi tromboembolici hanno un aspetto in comune: i pazienti erano in profilassi con Emicizumab e hanno ricevuto oltre 100 u/kg/die di un BPA ( complesso protrombinico attivato ) mediamente per 24 o più ore prima dell’insorgenza dell’evento.
Nessuno degli eventi tromboembolici ha necessitato di terapia anticoagulante e un paziente ha ripreso il trattamento con Emicizumab.
I casi di eventi tromboembolici e microangiopatia trombotica verificatisi sono risultati transitori e un paziente ha ripreso la terapia con Emicizumab.
I risultati ad interim ottenuti dallo studio a braccio singolo HAVEN 2, condotto su bambini di età inferiore a 12 anni affetti da emofilia A con inibitori, che hanno ricevuto la profilassi con Emicizumab, sono coerenti con i risultati positivi dello studio HAVEN 1.
Dopo un tempo mediano di osservazione di 12 settimane, dallo studio è emerso che soltanto uno dei 19 bambini a cui è stato somministrato Emicizumab ha riportato un sanguinamento trattato.
Non sono stati riferiti sanguinamenti a carico delle articolazioni né dei muscoli.
Dal confronto intra-paziente ( n=8 ) effettuato in quei soggetti precedentemente arruolati nello studio non-interventistico NIS è stato osservato che tutti questi pazienti hanno avuto, dopo la terapia con Emicizumab, una riduzione del 100% dei sanguinamenti trattati ( il precedente tasso di sanguinamenti annualizzato [ ABR ] era compreso tra 0 e 34.24 ); tra questi erano inclusi sette bambini che avevano ricevuto una precedente terapia di profilassi con BPA e uno pretrattato con BPA on-demand.
I dati hanno indicato inoltre che la stessa dose di Emicizumab è appropriata sia per i bambini che per gli adulti e adolescenti, come dimostrato dai livelli ematici di Emicizumab ( farmacocinetica ) rilevati in queste popolazioni di pazienti.
Nello studio HAVEN 2 gli eventi avversi più comuni associati a Emicizumab sono stati lievi reazioni in corrispondenza delle sede di iniezione e sintomi da raffreddore ( rinofaringite ).
Non sono stati osservati né eventi tromboembolici né eventi tromboembolici e microangiopatia trombotica.
Nell’emofilia A, la principale complicanza clinica è data dalla comparsa degli inibitori contro il fattore VIII in corso di trattamento con i concentrati del fattore carente.
Il verificarsi di questa condizione comporta una serie di problematiche di difficile gestione, come i sanguinamenti, spesso più difficili da controllare con i farmaci bypassanti, e la necessità di dover ricorrere ai protocolli di immunotolleranza.
Questi ultimi implicano frequenti infusioni endovenose, che nei più piccoli possono richiedere anche l’applicazione di un catetere venoso centrale che peggiora notevolmente la loro qualità di vita.
I risultati ad interim dello studio pediatrico HAVEN 2 sono particolarmente incoraggianti e, se confermati, potrebbero preludere a una nuova possibilità terapeutica per questi piccoli pazienti.
La somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana potrebbe inoltre rappresentare un cambiamento epocale nella gestione anche domiciliare di questa malattia del bambino con inibitore.
I dati di entrambi gli studi HAVEN 1 e HAVEN 2 sono stati sottomessi per approvazione all’Agenzia europea dei medicinali ( EMA ) e alla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense.
A settembre del 2015, l’FDA ha accordato a Emicizumab la designazione di terapia breakthrough per adulti e adolescenti affetti da emofilia A con inibitori. ( Xagena Medicina )
Fonte: Roche, 2017
Xagena_Salute_2017
Per approfondimenti: Ematologia.it http://www.ematologia.it/
