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Atrofia muscolare spinale: la via di segnalazione mediata dalla proteina JNK potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio



L’atrofia muscolare spinale ( SMA ) è considerata la più frequente causa genetica di morte nell’infanzia.
E' una grave patologia neurodegenerativa, caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni del midollo spinale ( le cellule che innervano e fanno contrarre i muscoli scheletrici ), causando progressiva debolezza, atrofia muscolare e complicazioni respiratorie.

Sono in fase di sperimentazione clinica alcuni farmaci, benché presentino ancora alcuni limiti, si tratta di un primo tentativo per contrastare la progressione della malattia aumentando la produzione di SMN, la proteina carente nella atrofia muscolare spinale.

Tuttavia i meccanismi molecolari alla base di questa complessa patologia non sono ancora stati del tutto chiariti: in particolare, comprendere quale tipologia di morte cellulare colpisca i motoneuroni potrebbe permettere lo sviluppo di nuove terapie.
Recenti studi hanno dimostrato che la via di segnalazione mediata dalla proteina JNK modula differenti processi neurodegenerativi ( questa proteina si attiva in condizioni di stress neuronale, innescando la cosiddetta morte per apoptosi, una sorta di suicidio programmato della cellula ) e sembra essere coinvolta nella patogenesi della atrofia muscolare spinale.

Sulla rivista Frontiers in Molecular Neuroscience è comparso uno studio di Marina Boido e Roberta Schellino del NICO ( Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi e Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Torino ), in collaborazione con Tiziana Borsello dell’Università di Milano e dell’Istituto Mario Negri di Milano, riguardo al ruolo di JNK nella atrofia muscolare spinale.
In un modello sperimentale di SMA, è stato somministrato un inibitore sintetico dell’attività di JNK, D-JNKI1, e sono stati valutati gli effetti.

L’inibizione di JNK ha rallentato efficacemente la progressione della patologia: rispetto ai topi malati di controllo.
E' stato riscontrato un significativo aumento della sopravvivenza dei motoneuroni e un miglioramento dell’innervazione dei muscoli, risultati di conseguenza più trofici.
Inoltre, le performance motorie degli animali trattati con D-JNKI1 sono risultate migliori rispetto agli animali di controllo.
E' stata anche osservata una parziale, ma significativa, estensione della sopravvivenza dei topi SMA, in seguito alla somministrazione del peptide.

Dallo studio è emerso che l’inibizione della via di segnale di JNK può rappresentare una futura e valida strategia terapeutica per il rallentamento della neurodegenerazione e dell’atrofia muscolare nella atrofia muscolare spinale.

E' disponibile in Italia Spinraza, un medicinale utilizzato per trattare l’atrofia muscolare spinale 5q, una malattia genetica che provoca debolezza e atrofia muscolare, anche dei muscoli polmonari. La malattia è associata a un difetto del cromosoma 5q e i sintomi generalmente iniziano poco dopo la nascita.
Spinraza è un oligonucleotide antisenso sintetico che consente al gene SMN2 di produrre la proteina a lunghezza completa, in grado di funzionare normalmente. Questo sostituisce la proteina mancante, alleviando così i sintomi della malattia.

Uno studio principale, che ha coinvolto 121 neonati ( età media 7 mesi ) con atrofia muscolare spinale, ha mostrato che Spinraza è efficace nel migliorare il movimento se confrontato con il placebo.
Dopo un anno di trattamento, nel 51% dei neonati a cui era stato somministrato Spinraza ( 37 su 73 ) si sono osservati progressi nello sviluppo del controllo della testa, nel rotolarsi, stare seduto, gattonare, alzarsi in piedi e camminare, mentre non è stato osservato alcun progresso simile nei neonati che avevano ricevuto il placebo.
Inoltre, la maggior parte dei neonati trattati con Spinraza è sopravvissuta più a lungo e ha richiesto una respirazione assistita più tardi rispetto a coloro che avevano ricevuto il placebo.
Un altro studio ha valutato l’efficacia di Spinraza in bambini con atrofia muscolare spinale meno grave e diagnosticata in una fase successiva ( età media 3 anni ). Dopo 15 mesi di trattamento, il 57% dei bambini ai quali era stato somministrato Spinraza ha mostrato un miglioramento nel movimento rispetto al 26% dei bambini che avevano ricevuto il placebo.

Le reazioni avverse più comuni di Spinraza ( che possono riguardare più di 1 persona su 10 ) sono: cefalea, mal di schiena e vomito.
Si ritiene che questi effetti indesiderati siano causati dalle iniezioni nella spina dorsale effettuate per somministrare il medicinale.
Nei neonati non è stato possibile valutare alcuni effetti indesiderati, in quanto questi non erano in grado di comunicarli. ( Xagena Medicina )

Fonte: NICO - Università di Torino, 2018

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Per approfondimenti sulle Malattie neurologiche: Neurologia.net https://www.neurologia.net/





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