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Cancro al seno HR+/HER2- con mutazione nel gene PIK3CA: Alpelisib associato a Fulvestrant ha migliorato la sopravvivenza globale


I risultati dell’analisi finale dello studio SOLAR-1 sulla sopravvivenza globale ( OS ), che ha valutato Alpelisib ( Piqray ) in combinazione con Fulvestrant ( Faslodex ), rispetto al solo Fulvestrant, nelle pazienti con cancro al seno in fase avanzata positivo per i recettori ormonali ( HR+ ), negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano ( HER2+ ) [ HR+/HER2- ] con mutazione PIK3CA.
Alpelisib è il primo trattamento approvato nell'Unione Europea, Stati Uniti e in altri 15 Paesi specificatamente per questo tipo di tumore alla mammella.

Nello studio, si è osservato un miglioramento clinicamente rilevante della sopravvivenza globale di 8 mesi nelle pazienti con la mutazione PIK3CA in trattamento con la combinazione Alpelisib e Fulvestrant rispetto al solo Fulvestrant ( sopravvivenza OS mediana: 39.3 mesi vs 31.4 mesi; one-sided p minore o uguale a 0.0161; hazard ratio, HR=0.86; IC 95%: 0.64-1.15; p=0.15 ).
La differenza non ha raggiunto la soglia predefinita di rilevanza statistica stabilita per l’obiettivo secondario di sopravvivenza globale nelle pazienti con cancro al seno con mutazione PIK3CA.
Un miglioramento di sopravvivenza globale oltre i 14 mesi è stato osservato nelle pazienti con metastasi polmonari o epatiche che rendono la malattia più aggressiva ( sopravvivenza OS mediana 37.2 mesi vs 22.8 mesi; HR=0.68; IC 95%: 0.46-1.00 ).

I dati hanno inoltre evidenziato che la necessità di chemioterapia è stata ritardata di 9 mesi nei pazienti trattati con Alpelisib e Fulvestrant rispetto a quelli trattati con il solo Fulvestrant ( 23.3 mesi vs 14.8; HR=0.72; IC 95%: 0.54-0.95 ).
La qualità di vita ( QoL ) è stata mantenuta nei pazienti in trattamento con Alpelisib associato a Fulvestrant.

Alpelisib è un inibitore chinasico sviluppato per l’uso in combinazione con Fulvestrant, per il trattamento di donne in postmenopausa – e di uomini – con cancro al seno HR+/HER2- con mutazione PIK3CA in fase avanzata, dopo progressione della malattia in seguito a monoterapia endocrina.

La via del PI3K/Akt/mTOR è uno dei pathway più comunemente attivati in molti tipi di tumori solidi.
Questo pathway regola diverse funzioni cellulari, tra cui la proliferazione cellulare, la sopravvivenza, la sintesi delle proteine, il metabolismo glucidico, la migrazione cellulare, l’angiogenesi.
PI3K può essere costitutivamente attivato da alterazioni genomiche; tra le più frequenti alterazioni identificate vi sono le mutazioni di PIK3CA ( il gene che codifica per la subunità 110α di PI3K ). Mutazioni di PIK3CA sono state identificate nel carcinoma endometriale ( 37% dei pazienti ), cervice uterina ( 29% ), vescica ( 22% ), colon-retto ( 17% ) e tumori del testa-collo ( 14% ).
In particolare nel carcinoma mammario HR+ le mutazioni del gene PIK3CA sono presenti in circa il 40% delle pazienti, causando l’iperattivazione del pathway PI3K che è coinvolto nella trasformazione maligna, nella progressione tumorale e nella endocrino-resistenza.

SOLAR-1 è uno studio globale di fase III, randomizzato e controllato verso placebo, in doppio cieco, per la valutazione di Alpelisib associato a Fulvestrant nelle donne in postmenopausa e negli uomini con cancro al seno HR+/HER2 con mutazione PIK3CA, avanzato o metastatico, con progressione della malattia in seguito a terapia con inibitore dell’aromatasi con o senza inibitore CDK4/6.
Un totale di 572 pazienti sono stati assegnati sulla base della valutazione centrale del tessuto tumorale alla coorte con mutazione PIK3CA ( n=341 ) o a quella senza mutazione ( n=231 ).
All’interno di ogni coorte i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere terapia orale continuata con Alpelisib ( 300 mg una volta al giorno ) e Fulvestrant ( 500 mg ogni 28 giorni ) oppure placebo e Fulvestrant.
La stratificazione si è basata sulle metastasi viscerali e sul precedente trattamento con inibitore CDK4/6.
I pazienti e gli sperimentatori non erano a conoscenza della mutazione PIK3CA e del trattamento.
Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutata da uno sperimentatorelocale in base ai criteri RECIST 1.1 per i pazienti con mutazione PIK3CA. Endpoint chiave secondario era la sopravvivenza globale; gli ulteriori endpoint secondari comprendevano tasso di risposta globale ( ORR ), tasso di beneficio clinico ( BCR ), qualità di vita relativamente alle condizioni di salute ( HRQOL ), efficacia nella coorte senza mutazione PIK3CA, sicurezza e tollerabilità. ( Xagena Medicina )

Fonte: Società Europea di Oncologia Medica ( ESMO ) Congresso Virtuale, 2020

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