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La proteina PPARγΔ5 blocca il funzionamento del tessuto adiposo ed espone al rischio di diabete mellito



Una proteina difettosa blocca la maturazione delle staminali in cellule del tessuto adiposo mature, la cui attività principale è quella di accumulare grasso come deposito energetico.

Questa immaturità delle cellule adipose fa si, che i grassi restino in circolo, esponendo al rischio di aterosclerosi e quindi di ictus e infarto miocardico, o si vadano a depositare in altri organi, quali il fegato e i muscoli.

Questo provoca l’inceppamento di questi organi che diventano sordi al messaggio dell’insulina. Si produce cioè uno stato di insulino-resistenza che è prodromico allo sviluppo di diabete mellito di tipo 2.

Contemporaneamente, a livello del tessuto adiposo, i pochi adipociti maturi diventano sempre più grandi e carichi di grassi, il che impedisce loro di rispondere all’insulina.
Inoltre questi adipociti oversize inviano dei segnali infiammatori al sistema immunitario, il quale risponde inviando a sua volta dei segnali infiammatori che, non solo non risolvono la situazione, ma creano un ambiente cronicamente infiammato che peggiora l’insulino-resistenza.

L’obiettivo di uno studio è stato quello di chiarire il ruolo della variante proteica PPARγΔ5 nell'insorgenza delle disfunzioni del tessuto adiposo e delle complicazioni metaboliche ad esso associate.
Come modello di studio sono state utilizzate cellule mesenchimali staminali immortalizzate. Queste cellule indifferenziate sono capaci di trasformarsi in adipociti in seguito ad appropriata stimolazione con ormoni, vitamine e farmaci, consentendo di riprodurre in laboratorio alcuni processi alla base della formazione del tessuto adiposo umano.
Parallelamente, sono state selezionate circa 100 biopsie di tessuto adiposo sottocutaneo di pazienti obesi ( con diagnosi di diabete mellito, ridotta tolleranza al glucosio oppure normoglicemici ) appartenenti a una delle più ampie e meglio caratterizzate coorti europee di pazienti obesi sottoposti a chirurgia bariatrica ( circa 3700 pazienti ).
Sono stati anche selezionati pazienti normoglicemici e non-obesi, utilizzati come controlli.

Inducendo in laboratorio un aumento della proteina difettosa PPARγΔ5 nelle cellule mesenchimali staminali è stato possibile studiare i suoi effetti.
In particolare, esaminando la capacità di maturazione di queste cellule ( mediante l'accumulo delle gocce lipidiche e mediante l'analisi di specifici marcatori di differenziamento ), è stato possibile determinare che questa forma alterata della proteina PPARγ inibisce la maturazione da cellula staminale indifferenziata, ad adipocita maturo.

Studi condotti sull’uomo hanno evidenziato che nel tessuto adiposo sottocutaneo di pazienti in sovrappeso / obesi con diabete mellito di tipo 2, è presente un notevole aumento dei livelli di PPARγΔ5 rispetto alla forma normale ( PPARγ ).
Questa alterazione non è invece presente nei soggetti con normale tolleranza al glucosio.
Inoltre, è stato osservato che, più si aumenta il peso, più si sbilancia il rapporto proteina alterata / proteina normale ( PPARγΔ5/PPARγ ) a favore della proteina difettosa.

Lo studio ha rivelato l'esistenza di una nuova forma anomala della proteina PPARγ, nel tessuto adiposo umano.
La PPARγΔ5 non solo non è in grado di svolgere le funzioni della proteina normale ( cioè di attivare i geni chiave nel metabolismo lipidico ) ma interferisce anche con la normale attività della proteina PPARγ, che ha un ruolo chiave nel metabolismo dei grassi.
Pertanto, poiché l’espressione di PPARγΔ5 è più elevata nel tessuto adiposo dei pazienti obesi, questa potrebbe contribuire al cattivo funzionamento del tessuto adiposo che va ad inceppare anche il metabolismo degli zuccheri e la risposta all’insulina.

I risultati di questo studio aprono dunque nuovi scenari nella comprensione dei meccanismi responsabili delle disfunzioni del tessuto adiposo e nuovi possibili approcci terapeutici basati sulla regolazione dell’attività di PPARγ.
Inoltre, è anche emerso un messaggio di cautela rispetto all’utilizzo dei glitazoni ( farmaci che attivano il PPARγ ); il loro utilizzo nei pazienti obesi, che esprimono elevati livelli della variante difettosa di questa proteina ( PPARγΔ5 ) potrebbero avere risultati non prevedibili. ( Xagena Medicina )

Fonte: Istituto IGB-CNR di Napoli, 2018

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