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Linfoma a grandi cellule B: alto tasso di risposte e bassa tossicità con Lisocabtagene maraleucel - Studio TRANSCEND NHL 001


Il trattamento con Lisocabtagene maraleucel ( Liso-cel ), un prodotto a base di cellule CAR T autologhe con bersaglio l’antigene CD19, è associato a bassa incidenza di sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) ed eventi neurologici, e può portare a remissioni rapide e durature nei pazienti con linfomi a grandi cellule B aggressivi e ad alto rischio, recidivati o refrattari.

I risultati dello studio TRANSCEND NHL 001 hanno mostrato un’attività clinicamente significativa, con un’alta percentuale di risposte obiettive, in sottogruppi di pazienti per i quali vi è un bisogno medico non-soddisfatto, inclusi quelli con sottotipi istologici non-comuni e quelli ad alto rischio, con caratteristiche prognostiche sfavorevoli.

Liso-cel è un prodotto sperimentale costituito da cellule CAR T autologhe anti-CD19 somministrato mediante infusione sequenziale di due componenti ( cellule T CAR-positive CD8+ e cellule T CAR-positive CD4+ ) a uguali dosi target.

Nello studio di fase 1 TRANSCEND NHL 001 è stata valutata la sicurezza e l’attività di Liso-cel in un’ampia popolazione di pazienti con linfomi a grandi cellule B recidivati o refrattari, inclusi linfomi con diverse caratteristiche istologiche e pazienti con malattia aggressiva e caratteristiche ad alto rischio.
I dati preliminari della parte di dose-finding dello studio hanno mostrato un promettente rapporto rischio-beneficio del trattamento con Liso-cel. Pertanto, sono state arruolate nello studio coorti aggiuntive con un disegno seamless.

Sono stati riportati i risultati dell’intera coorte con linfoma a grandi cellule B.

I sottogruppi istologici arruolati comprendevano il linfoma diffuso a grandi cellule B, il linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e di BCL2, BCL6 o entrambi ( linfoma double-hit o triple-hit ), il linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un qualsiasi linfoma indolente, il linfoma primitivo del mediastino a cellule B e il linfoma follicolare di grado 3B.

Nello studio sono stati valutati tre livelli di dose target di Liso-cel, testati in sequenza ( 50 milioni di cellule T CAR+, con una o due somministrazioni, 100 milioni di cellule T CAR+ e 150 milioni di cellule T CAR+ ), che sono stati somministrati come infusione sequenziale di due componenti ( cellule T CAR+ CD8+ e cellule T CAR+ CD4+ ) a uguali dosi target.

Gli endpoint primari dello studio erano gli eventi avversi, le tossicità dose-limitanti e il tasso di risposta complessivo ( ORR ) secondo i criteri di Lugano, valutati da un Comitato di revisori indipendenti nel gruppo in cui l’efficacia era valutabile, comprendente tutti i pazienti con malattia confermata da una PET-positiva e trattati con almeno una dose di Liso-cel.

In totale, sono stati sottoposti a leucaferesi per la produzione di Liso-cel 344 pazienti, di cui 269 pazienti hanno ricevuto almeno una dose del prodotto.
I partecipanti erano già stati sottoposti a una mediana di tre linee precedenti di terapia sistemica e 260 ( 97% ) ne avevano già fatte almeno due.

Complessivamente, 112 pazienti ( 42% ) avevano un’età pari o superiore a 65 anni, 181 ( 67% ) avevano una malattia refrattaria alla chemioterapia e 7 ( 3% ) avevano un coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale.

Il follow-up mediano per la sopravvivenza globale ( OS ) per tutti i 344 pazienti sottoposti alla leucaferesi al momento dell’analisi dei dati era di 18.8 mesi ( intervallo di confidenza [ IC ] 95%, 15.0-19.3 ).

La sicurezza e l’attività complessive di Liso-cel non hanno mostrato differenze a seconda della dose ed è stata individuata come dose target raccomandata quella pari a 100 milioni di cellule T CAR+ ( 50 milioni di cellule T CAR+ CD8+ e 50 milioni di cellule T CAR+ CD4+ ).

Dei 256 pazienti inclusi nel set in cui era valutabile l’efficacia, 186 ( 73% ) hanno ottenuto una risposta obiettiva e 136 ( 53% ) una risposta completa.
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni sono stati la neutropenia, riscontrata in 161 pazienti ( 60% ), l’anemia, in 101 ( 37% ) e la trombocitopenia in 72 ( 27% ).

La sindrome da rilascio di citochine e gli eventi neurologici di qualsiasi grado si sono verificati in 113 ( 42% ) e 80 pazienti ( 30% ), mentre gli stessi eventi di grado 3 o superiore si sono verificati rispettivamente in 6 ( 2% ) e 27 pazienti ( 10% ).

9 pazienti ( 6% ) hanno sviluppato una tossicità dose-limitante, tra cui 1 paziente deceduto a causa di un danno alveolare diffuso a seguito della somministrazione di una dose pari a 50 milioni di cellule T CAR+. ( Xagena Medicina )

Fonte: The Lancet, 2020

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