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Malattie genetiche del cervello: le alterazioni del gene KDM5C associate a varie patologie del neurosviluppo dall’autismo all’epilessia



Le malattie genetiche dello sviluppo del cervello, quali le encefalopatie epilettiche, le disabilità intellettive e i disturbi nello spettro autistico, sono un insieme di patologie diverse tra loro, che tuttavia condividono una serie di segni clinici comuni che vanno dai disturbi nell’apprendimento a quelli del comportamento.

Uno studio ha identificato un legame anche genetico tra questi disturbi: un percorso in cui vie molecolari diverse arrivano a una stessa molecola bersaglio che risponde con una specifica reazione.
Sono stati scoperti gli effetti dei danni che tale via di convergenza genetica manifesta in alcune forme di malattie del neurosviluppo e ha sperimentato un possibile intervento farmacologico, rivelatosi efficace in modelli di patologia generati in laboratorio.

E' stato studiato il gene bersaglio KDM5C, le cui mutazioni sono responsabili di uno spettro di patologie neurologiche pediatriche, quali disabilità intellettiva, epilessia e autismo.
Questo gene codifica un regolatore della condensazione della cromatina, complesso di proteine e Dna in cui è organizzato il genoma.

La ricerca è stata pubblicata su Human Molecular Genetics.

Lo studio ha dimostrato che mutazioni in geni regolatori dell’espressione del gene KDM5C, anch’essi coinvolti in disturbi del neurosviluppo, innescano una serie di difetti a carico di geni che esercitano un ruolo chiave nella fase di maturazione del cervello.
Grazie a questa ricerca è oggi noto che diversi geni neuronali, finora ritenuti responsabili di patologie distinte, fanno parte di uno stesso network molecolare all’interno del quale il gene KDM5C funziona da collegamento genetico.

Inoltre, è stato dimostrato, attraverso l’utilizzo di modelli cellulari e animali, che KDM5C è una molecola druggable, che può essere agganciata da un farmaco che ne corregge la ridotta espressione.
E' stato ricreato il difetto a carico del gene KDM5C nel Caenorhabditis elegans, un piccolo animale invertebrato che, sebbene sia molto distante dall’uomo, possiede geni con una funzione simile.
In particolare, si è riusciti a dimostrare che utilizzando l’Acido Idrossamico Suberoilanilide ( Saha ) è possibile correggere il ridotto dosaggio di KDM5C, recuperando così funzioni che sono alla base dei processi di maturazione di classi di neuroni danneggiati in molti disturbi del neurosviluppo.

Dallo studio sono emerse nuove prospettive alla comprensione del malfunzionamento dei network genetici convergenti e consente, per la prima volta, di definire il ruolo di un marcatore-malattia adatto allo sviluppo di terapie di precisione dirette a colpire specifiche funzioni danneggiate. ( Xagena Medicina )

Fonte: Istituto di Genetica e Biofisica Adriano Buzzati Traverso del Cnr ( Cnr-Igb ) di Napoli, 2019

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