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Malattie rare: approcci per la soppressione degli effetti tossici dei geni eziologici nella sclerosi laterale amiotrofica



La ricerca nell’ambito delle malattie rare è un contesto sfidante, ma anche aperto a percorsi diversificati e dai risultati spesso incerti e sfaccettati.

E’ proprio in questo campo che la medicina deve farsi il più possibile personalizzata e soprattutto di precisione.
Le incoraggianti promesse della genetica già si traducono in progressi importanti in tal senso, ma l’area di investigazione è vasta e fitta di possibili strade e altrettanto diversificati, quindi, devono essere i metodi di analisi, così come gli strumenti di sostegno alla ricerca clinica di base e all’accesso alle terapie più in generale.

Uno degli aspetti più complessi della genetica medica umana è sviluppare la capacità di sopprimere l'espressione di geni mutanti che causano malattie trasmesse come caratteri dominanti.
Questo è tanto più vero nel caso delle malattie rare neurodegenerative, che hanno preliminarmente una forma genetica ereditaria, non-reversibile attraverso le attuali terapie disponibili.

Una fra tutte, la sclerosi laterale amiotrofica ( SLA ), una malattia dai meccanismi patogenetici così differenti da renderla davvero orfana, date le numerose diversificazioni fenotipiche che la caratterizzano.
E diversi sono al momento i possibili trattamenti finora studiati per contrastarla, o se non altro provarci.

Esistono almeno quattro approcci per sopprimere gli effetti tossici dei geni eziologici: a) l'uso di microRNA o oligonucleotidi antisenso ( sequenze di DNA o RNA complementari progettate per accoppiarsi con la sequenza bersaglio e attivare la degradazione dell'RNA ) per l'ablazione dell'RNA trascritto dal gene; b) la riduzione del carico di proteina mutante; c) l’interferenza con il processo trascrizionale con l'uso di piccole molecole; d) e la mutagenesi delle cellule somatiche.

Diversi rapporti hanno documentato che i primi tre di questi metodi sono fattibili. Il grande vantaggio dell'ultimo approccio è che la correzione del DNA mutante elimina le anomalie a valle ed è almeno in teoria un intervento una tantum.
C’è grande entusiasmo sulla possibilità di applicare l’editing genetico tramite l’impiego dei CRISPR-Cas9 per la correzione di parti specifiche di DNA: risultati incoraggianti sono stati ottenuti in un recente studio che ha utilizzato questa metodica su topi appena nati. Benché il tasso di progressione della malattia non sia diminuito, la ricerca ha dimostrato un ritardo della sua insorgenza e un prolungamento della sopravvivenza generale del 25%.

Trasferire questo approccio in campo umano è uno degli ostacoli da superare, insieme all’individuazione della tempistica ottimale di applicazione.
Nello studio, i ricercatori hanno utilizzato il sistema di modifica genetica subito dopo la nascita, quando la barriera emato-encefalica era più permeabile e prima che la malattia insorgesse in modo attivo.
Ciò vuol dire che tale metodo può essere valido per i pazienti con una storia familiare della malattia geneticamente determinata e nota, da confermare con screening tempestivi. Ma lo stesso non può dirsi per coloro che hanno una mutazione genetica che può influenzare il fenotipo della malattia sporadica e quindi identificabile solo per mezzo di screening a livello di popolazione.
E questo introduce un altro degli ostacoli, più in generale della ricerca clinica nelle malattie rare, ovvero l’arruolamento di un numero sufficiente di pazienti negli studi clinici e le necessarie autorizzazioni normative e regolatorie.

Mentre procedono gli studi clinici nell’ambito della sclerosi laterale amiotrofica a livello mondiale, al momento è già possibile accedere in Italia alla terapia a base di Edaravone, che l’Agenzia Italiana del Farmaco ( AIFA ) ha reso disponibile nel 2017 con tempi autorizzativi molto ristretti, inserendo il farmaco nell’elenco dei medicinali erogabili a carico del Servizio Sanitario Nazionale ( SSN ).
L’AIFA ha ora rinnovato tale disponibilità ed ampliato i criteri di accesso alla terapia, estendendone l’impiego anche a pazienti con diagnosi accertata da oltre due anni, purché presentino le stesse caratteristiche cliniche indicate e previa valutazione del medico specialista. ( Xagena Medicina )

Fonte: AIFA - Mario Melazzini, Direttore generale dell'Agenzia Italiana del Farmaco, 2018

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Per approfondimenti sulle Malattie rare: MalattieRare.net https://www.malattierare.net/



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