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Ruolo del gene TFEB, la cui azione viene bloccata dalla proteina mTOR e dalla folliculina, nella sindrome di Birt-Hogg-Dubé


E' stato descritto il meccanismo responsabile di una rara malattia genetica che offre una chiave per la comprensione di un meccanismo che porta alla formazione di cisti e tumori a carico di particolari organi, primo fra tutti il rene.

Lo studio è stato condotto presso l’Istituto Telethon di Genetica e Medicina ( Tigem ) di Pozzuoli ( Italia ), ed è stato pubblicato su Nature.

TFEB è un fattore di trascrizione, ovvero è una proteina che coordina l’espressione e quindi l’attività di altri geni.
In risposta a stimoli ambientali, come ad esempio l'assenza o la presenza di nutrienti, TFEB viene attivato e accende specifici geni in grado di rispondere allo stimolo, o viceversa viene inibito e in questo modo i suoi geni bersaglio rimangono spenti.

Da diversi anni i ricercatori sono impegnati nel comprendere le attività cellulari regolate da questo gene, dallo smaltimento delle sostanze di scarto alla risposta alla disponibilità di nutrienti.
Negli ultimi anni l'attenzione si è focalizzata su mTOR, una proteina che blocca l’azione di TFEB quando i nutrienti sono disponibili, quando cioè la cellula può acquisire l’energia dall’esterno. Al contrario, TFEB si attiva quando i nutrienti scarseggiano e vengono utilizzate le riserve interne.

A contribuire al blocco di TFEB è anche un’altra proteina, la folliculina, che è risultata essere difettosa in una rara sindrome genetica, quella di Birt-Hogg-Dubé ( BHD ), che deve il suo nome ai tre medici canadesi che l’hanno scoperta nel 1977.
Finora sono oltre 100 le famiglie nel mondo in cui la sindrome è stata descritta e la caratteristica che accomuna questi pazienti è la tendenza a formare cisti a livello renale e a livello polmonare, nonché particolari lesioni cutanee.
Le cisti renali spesso degenerano fino a formare veri e propri carcinomi maligni.

Gli esperimenti condotti in animali di laboratorio hanno confermato l'ipotesi di un ruolo di TFEB nella sindrome di Birt-Hogg-Dubé.
Quando il gene della folliculina è stato inattivato, nelle cellule renali è stata riscontrata la formazione di numerose cisti, proprio come nei pazienti affetti da sindrome BHD a causa del loro difetto genetico.
Quando successivamente, sempre in animali di laboratorio, è stato inattivato anche TFEB, è stata riscontrata una completa guarigione, con la scomparsa totale delle cisti.

Quello che per le cellule normali è un meccanismo fisiologico di adattamento alla disponibilità di nutrienti, può trasformarsi in un vantaggio pericoloso quando le cellule si riproducono in modo eccessivo e hanno quindi bisogno di tanta energia: bloccare l’attività di TFEB potrebbe quindi rivelarsi una strategia vincente nel caso di diversi tumori ( rene, pancreas, o pelle come il melanoma ), ma anche di malattie genetiche caratterizzate dalla tendenza di alcuni tessuti a proliferare troppo, come per esempio il rene policistico o la sclerosi tuberosa.

L'obiettivo ora è quello di confermare quanto osservato a livello renale anche negli altri tessuti colpiti nella sindrome BHD, come ad esempio la pelle e i polmoni, ma anche in altre patologie, genetiche e tumorali.
Inoltre, verranno valutate molecole in grado di inibire in modo selettivo e modulabile l’attività di TFEB. ( Xagena Medicina )

Fonte: Istituto Telethon di Genetica e Medicina ( Tigem ), 2020

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