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Sclerosi laterale amiotrofica e demenza frontotemporale: mutazione nel gene C9orf72, un biomarcatore specifico nel liquido cefalorachidiano



Lou Gehrig è il primo sportivo della storia ad avere fatto notizia per la tragica morte a causa della sclerosi laterale amiotrofica ( SLA ). La notizia fece talmente scalpore, e della malattia neurodegenerativa alla fine degli anni trenta del secolo scorso si sapeva talmente poco, che addirittura prese il suo nome: malattia di Lou Gehrig.

I risultati di un lavoro appena pubblicato su Science Translational Medicine rappresentano un importante contributo per due malattie neurodegenerative, la sclerosi laterale amiotrofica ( SLA ) e la demenza frontotemporale ( FTD ), perché preludono ad un possibile approccio terapeutico per i pazienti portatori di mutazione nel gene C9orf72, fornendo un biomarcatore specifico nel liquido cefalorachidiano, sensibile ed utilizzabile per verificare l’efficacia biologica di un futuro trattamento farmacologico.

La sclerosi laterale amiotrofica e la demenza frontotemporale sono considerate un continuum biologico-clinico e la causa più frequente delle forme sia sporadiche che familiari delle due malattie, in Italia come all’estero, è rappresentata dalla comune mutazione del gene C9orf72 dovuta all’espansione di sei basi ripetute ( GGGGCC ) nel primo introne del gene.

Il gene C9orf72 produce proteine dipeptidiche denominate c9RAN, il poliGP in particolare, che si accumula in modo specifico solo nei tessuti cerebrali affetti ma anche nel liquido cefalorachidiano.

In una precedente pubblicazione i ricercatori avevano dimostrato i dipeptidi poliGP nei pazienti SLA/FTD portatori della mutazione C9orf72 ( Su et al., Neuron 2014 ), iniziando a definire un biomarcatore specifico di patologia legato, appunto, alle forme genetiche C9orf72.

Non è stata però rilevata alcuna significativa associazione con l’età di esordio di malattia, genere ( livelli inferiori sono stati rilevati nella donna ), progressione di malattia o sopravvivenza: i valori liquorali di poli(GP) rimangono stabili nel tempo nello stesso paziente sottoposto a diversi prelievi nel corso di 18 mesi, sottolineando ancor più l’importanza di poter utilizzare questo biomarcatore per stabilire l’efficacia di futuri approcci terapeutici specifici per le forme SLA/FTD legate al gene C9orf72.

L’ulteriore contributo dello studio è rappresentato dalla dimostrazione che è possibile misurare le proteine poli(GP) anche in cellule mononucleate ottenute da sangue periferico e in linfoblasti immortalizzati da esse derivati, con il grosso vantaggio di poter quindi determinare il biomarcatore anche nel sangue e in modalità meno invasiva.

La dimostrazione ulteriore che il biomarcatore ha potenziale valore anche in campo terapeutico deriva dagli studi in vitro effettuati sia in linfoblasti ottenuti dal sangue periferico sia in cellule neuronali differenziate da cellule staminali ( iPSC ) di pazienti C9orf72 in cui si osserva, dopo trattamento con oligonucleotidi antisenso specifici, una significativa riduzione della proteina poli(GP) a livello intra- ed extra-cellulare.
L’efficacia dell’approccio con oligonucleotidi antisenso è stata confermata anche in vivo nel topo trasgenico C9orf72, con riduzione, appunto, dei valori di poli(GP) nei tessuti cerebrali e nel liquido cefalorachidiano.

L’inefficacia terapeutica di varie molecole impiegate finora in studi controllati nella sclerosi laterale amiotrofica è stata imputata anche alla mancanza di un biomarcatore attendibile che oggi invece si configura, nei casi C9orf72-positivi, non solo per supportare la diagnosi, ma anche per definire i pazienti pre-sintomatici e, soprattutto, per valutare l’eventuale efficacia terapeutica.
Gli studi pre-clinici con oligonucleotidi antisenso sono una realtà e, pertanto, presto applicabili anche ai pazienti portatori della mutazione per C9orf72 e del marcatore liquorale descritto. ( Xagena Medicina )

Fonte: IRCCS Istituto Auxologico di Milano, 2017

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Per approfondimenti: Neurologia.net http://www.neurologia.net/



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