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Sindromi mielodisplastiche ad alto rischio: Pevonedistat, un inibitore NEDD8, associato all'ipometilante Azacitidina


L’aggiunta di Pevonedistat, un inibitore selettivo NEDD8, all’Azacitidina ( Vidaza ) è in grado di migliorare la sopravvivenza libera da eventi ( EFS ), di aumentare i tassi di risposta completa ( ORR ) e di indipendenza dalle trasfusioni, oltre a prolungare la sopravvivenza globale ( OS ) nei pazienti con sindromi mielodisplastiche ad alto rischio ( HR-MDS ), rispetto alla sola Azacitidina, con un comparbile profilo di sicurezza.

Pevonedistat-2001 è stato disegnato come uno studio proof-of-concept per testare l’associazione del nuovo farmaco con l’ipometilante Azacitidina nei pazienti con sindromi mielodisplastiche ad alto rischi, ma anche pazienti con leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio ( HR-CMML ) e leucemia mieloide acuta a bassa percentuale di blasti ( LB-AML ).

Pevonedistat-2001 è uno studio multicentrico, internazionale di fase 2, randomizzato, controllato e in aperto, che ha coinvolto pazienti che non erano candidabili al trapianto di cellule staminali e non erano stati trattati in precedenza con ipometilanti.
Sono stati coinvolti 120 pazienti, assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con Pevonedistat 20 mg/m2 nei giorni 1, 3 e 5 più Azacitidina 75 mg/m2 nei giorni 1-5, 8 e 9 o alla sola Azacitidina in cicli di 28 giorni fino al manifestarsi di una tossicità inaccettabile, alla ricaduta, alla trasformazione in leucemia mieloide acuta o alla progressione della malattia.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale, mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano la sopravvivenza libera da eventi, il tasso di risposta complessivo e la sicurezza.

Anche se non è stata raggiunta la soglia della significatività statistica per la differenza di sopravvivenza globale tra i due gruppi, il trattamento con la combinazione Pevonedistat più Azacitidina si è associato a una sopravvivenza globale numericamente superiore rispetto alla sola Azacitidina e a una tendenza verso un beneficio riguardo alla sopravvivenza senza eventi, dove l’evento era il decesso o la trasformazione in leucemia mieloide acuta.
Nella popolazione intention-to-treat ( 120 pazienti ), la sopravvivenza globale mediana è risultata di 21.8 mesi nel braccio trattato con Pevonedistat, contro 19.0 mesi in quello trattato con il solo ipometilante ( hazard ratio, HR 0.802; P = 0.334 ), mentre la sopravvivenza mediana libera da eventi è risultata rispettivamente di 21.0 mesi contro 16.6 mesi.

Nel sottogruppo di pazienti più numeroso, quello con sindromi mielodisplastiche ad alto rischio, costituito da 67 pazienti, la sopravvivenza globale è risultata pari a 23.9 mesi nel braccio trattato con Pevonedistat contro 19.1 mesi nel braccio di confronto, mentre la sopravvivenza mediana libera da eventi è risultata rispettivamente di 20.2 mesi versus 14.8 mesi con la sola Azacitidina.
L’aggiunta di Pevonedistat all’ipometilante ha permesso anche di migliorare i tassi di risposta; infatti, il tasso di risposta obiettiva è risultato del 79.3% con la combinazione dei due farmaci contro il 56.7% con la sola Azacitidina, mentre il tasso di risposta completa è risultato rispettivamente del 51.7% vs 26.7%.
La durata della risposta ( DoR ) mediana nel braccio cpmbinazione è stata di rispettivamente 34.6 mesi contro 13.1 mesi.

Dei pazienti che al basale erano dipendenti da trasfusione di eritrociti, quelli che hanno raggiunto l’indipendenza trasfusionale sono stati il 69.2% con Pevonedistat più Azacitidina contro il 50.0% con la sola Azacitidina.

La sopravvivenza globale mediana nel sottogruppo di 36 pazienti con LB-AML è risultata pari a 23.6 mesi nel braccio assegnato alla combinazione con Pevonedistat contro 16.0 mesi con la sola Azacitidina.

Nel sottogruppo di 17 pazienti con leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio, invece, le mediane sia di sopravvivenza globale sia di sopravvivenza libera da eventi sono risultate a favore della sola Azacitidina, il che potrebbe essere dovuto alle piccole dimensioni del campione e/o alla maggiore eterogeneità dei pazienti.

Nello studio, il profilo di sicurezza della combinazione con Pevonedistat è risultato simile a quello della sola Azacitidina e non ha portato a un aumento della mielosoppressione.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o maggiore in entrambi i bracci sono stati neutropenia ( 33% nel braccio sperimentale contro 27% nel braccio di confronto ), neutropenia febbrile ( 26% vs 29% ), diminuzione della conta dei neutrofili ( 21% vs 10% ).

I decessi registrati durante lo studio sono stati pari al 9% nel gruppo trattato con la combinazione contro il 16% in quello trattato con il solo ipometilante.

Pevonedistat inibisce l' enzima attivante NEDD8 ( NAE ), producendo effetti chiave sulla via dell’ubiquitinazione.
NEDD8 è una proteina simile all’ubiquitina che viene modificata e attivata in modo simile a quanto avviene nell’ubiquitinazione da reazioni enzimatiche parallele e sequenziali, che interagiscono e si coordinano all’interno della cellula in modo da modificare, spostare e degradare le proteine attraverso il proteasoma.
L’azione di Pevonedistat comporta l’interruzione della degradazione proteasomica di alcune proteine. ( Xagena Medicina )

Fonte: European Heamtology Association ( EHA ) Meeting, 2020

Xagena_Salute_2020


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