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Sindromi mielodisplastiche ad alto rischio: Pevonedistat, un inibitore selettivo dell'enzima attivante NEDD8, versus l'ipometilante Azacitidina


L’aggiunta di Pevonedistat, un inibitore selettivo dell'enzima attivante NEDD8, all’Azacitidina ( Vidaza ) migliora la sopravvivenza libera da eventi ( EFS ), aumenta i tassi di risposta completa e di indipendenza dalle trasfusioni, oltre a prolungare numericamente la sopravvivenza globale ( OS ) nei pazienti con sindromi mielodisplastiche ad alto rischio ( HR-MDS ), rispetto alla sola Azacitidina, con un profilo di sicurezza simile.

Pevonedistat-2001 è stato disegnato come un trial proof-of-concept per testare l’associazione di Pevonedistat con l’ipometilante Azacitidina in pazienti con sindromi HR-MDS, ma anche in pazienti con leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio ( HR-CMML ) e leucemia mieloide acuta a bassa percentuale di blasti ( LB-AML ), che non erano candidabili al trapianto di cellule staminali e non erano stati trattati in precedenza con ipometilanti.

Lo studio di fase 2, multicentrico, internazionale, randomizzato e controllato, in aperto, ha coinvolto 120 pazienti, assegnati in un rapporto 1:1 al trattamento con Pevonedistat 20 mg/m2 nei giorni 1, 3 e 5 più Azacitidina 75 mg/m2 nei giorni 1-5, 8 e 9 o alla sola Azacitidina in cicli di 28 giorni fino al manifestarsi di una tossicità inaccettabile, alla ricaduta, alla trasformazione in leucemia mieloide acuta o alla progressione della malattia.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale ( OS ), mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano la sopravvivenza libera da eventi ( EFS ), il tasso di risposta complessivo ( ORR ) e la sicurezza.

Anche se non è stata raggiunta la soglia della significatività statistica per la differenza di sopravvivenza globale fra i due gruppi, il trattamento con la combinazione Pevonedistat più Azacitidina è risultato associato a una sopravvivenza globale numericamente superiore rispetto alla sola Azacitidina e a una tendenza verso un beneficio riguardo alla sopravvivenza libera da eventi, dove l’evento era il decesso o la trasformazione in leucemia mieloide acuta.

Nella popolazione intention-to-treat ( 120 pazienti ), la sopravvivenza mediana globale è risultata di 21.8 mesi nel braccio trattato con Pevonedistat, contro 19.0 mesi in quello trattato con il solo ipometilante ( hazard ratio, HR=0.802; P = 0.334 ), mentre la sopravvivenza mediana senza eventi è risultata rispettivamente di 21.0 mesi versus 16.6 mesi.

Nel sottogruppo di pazienti più numeroso, quello con sindromi mielodisplastiche ad alto rischio, costituito da 67 pazienti, la sopravvivenza globale è risultata di 23.9 mesi nel braccio trattato con Pevonedistat versus 19.1 mesi nel braccio di confronto, mentre la sopravvivenza mediana senza eventi è risultata rispettivamente di 20.2 mesi versus 14.8 mesi con la sola Azacitidina.

L’aggiunta di Pevonedistat all’ipometilante ha permesso anche di migliorare i tassi di risposta; il tasso di risposta globale è risultato del 79.3% con la combinazione dei due farmaci contro il 56.7% con la sola Azacitidina, mentre il tasso di risposta completa ( CR ) è risultato rispettivamente del 51.7% vs 26.7% e la durata della risposta ( DoR ) mediana nel braccio è stata rispettivamente di 34.6 mesi vs 13.1 mesi.

Dei pazienti che al basale erano dipendenti da trasfusione dei globuli rossi, quelli che hanno raggiunto l’indipendenza trasfusionale sono stati il 69.2% con Pevonedistat più Azacitidina contro il 50.0% con la sola Azacitidina.

La sopravvivenza mediana globale nel sottogruppo di 36 pazienti con leucemia mieloide acuta a bassa percentuale di blasti è risultata di 23.6 mesi nel braccio assegnato alla combinazione con Pevonedistat contro 16.0 mesi con la sola Azacitidina.

Nel sottogruppo di 17 pazienti con leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio, le mediane sia di sopravvivenza globale sia di sopravvivenza libera da eventi sono risultate a favore della sola Azacitidina, il che potrebbe essere dovuto alle piccole dimensioni del campione e/o alla maggiore eterogeneità dei pazienti.

Il profilo di sicurezza della combinazione con Pevonedistat è risultato simile a quello della sola Azacitidina e non ha portato a un aumento della mielosoppressione.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore in entrambi i bracci sono stati neutropenia ( 33% nel braccio Pevonedistat versus 27% nel braccio controllo ), neutropenia febbrile ( 26% vs 29% ), diminuzione della conta dei neutrofili ( 21% vs 10% ).

I decessi registrati durante lo studio sono stati il 9% nel gruppo trattato con la combinazione contro il 16% in quello trattato con la sola Azacitidina.

Pevonedistat inibisce il NAE ( NEDD8-activating enzyme ), producendo effetti chiave sulla via dell’ubiquitinazione.
NEDD8 è una proteina simile all’ubiquitina che viene modificata e attivata in modo simile a quanto avviene nell’ubiquitinazione da reazioni enzimatiche parallele e sequenziali, che interagiscono e si coordinano all’interno della cellula in modo da modificare, spostare e degradare le proteine attraverso il proteasoma.
L’azione di Pevonedistat comporta l’interruzione della degradazione proteasomica di alcune proteine. ( Xagena Medicina )

Fonte: European Hematology Association ( EHA ) Virtual Meeting, 2020

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