Salute
I pazienti con nefropatia diabetica vanno incontro a riduzioni significative dell’albuminuria residua quando Atrasentan ( Xinlay ), un antagonista dell'endotelina, viene aggiunto agli ACE-inibitori o ai bloccanti del recettore dell'angiotensina II ( sartani ).
La metà dei pazienti trattati con 0.75 mg di Atrasentan ha presentato una riduzione dell’albuminuria di almeno il 40%, ed il rapporto urinario albumina-creatinina è diminuito del 42%. Entrambi i valori erano superiori al placebo.
Una più bassa dose di Atrasentan non ha avuto alcun effetto sui parametri urinari, mentre risultati misti sono stati osservati con una dose più alta.
Atrasentan a basso dosaggio è sicuro ed efficace nel ridurre l'albuminuria nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con inibitori del sistema renina-angiotensina ( RAS ), generalmente in modo indipendente dalla riduzione della pressione arteriosa sistolica.
Gli inibitori RAS rallentano la progressione della malattia renale cronica nei pazienti diabetici, ma non il deterioramento della funzione renale a causa dell’inibizione incompleta del sistema RAS e di meccanismi RAS-indipendenti.
Uno dei meccanismi RAS-indipendenti coinvolge l'endotelina 1 ( ET-1 ), i cui livelli sono elevati nella nefropatia diabetica, con sviluppo della glomerulosclerosi mediante attivazione del recettore ET-A.
Atrasentan è un antagonista ET-A altamente selettivo che è stato approvato per il trattamento del tumore della prostata in fase avanzata.
E’ stato ipotizzato che Atrasentan a basso dosaggio fosse in grado di ridurre l'albuminuria nei pazienti con nefropatia diabetica, trattati con inibitori RAS.
Per verificare l'ipotesi, sono stati arruolati 89 pazienti con nefropatia diabetica, trattati con dosi fisse di Ace inibitori o sartani per almeno 2 mesi.
I pazienti avevano un'età media di 64 anni, velocità stimata di filtrazione glomerulare nel range 48-60 mL/min/1.73 m2 al basale e rapporto albumina-creatinina di 351-514 mg/g.
I pazienti sono stati randomizzati a placebo o a una delle 3 dosi basse di Atrasentan ( 0.25, 0.75, o 1.75 mg ).
L'endpoint primario era la variazione del rapporto urinario albumina-creatinina di prima mattina a 8 settimane.
La dose di 0.25 mg di Atrasentan non ha avuto alcun effetto significativo sui parametri degli endpoint. Al contrario, è stato osservato che le dosi da 0.75 e 1.75 mg hanno prodotto riduzioni precoci e sostenute nel rapporto urinario albumina-creatinina, rispetto al placebo ( rispettivamente, quasi 50%, P=0.001 e quasi 40%, P=0.011 ).
L’analisi dei risultati a 8 settimane ha mostrato che la riduzione del rapporto urinario albumina-creatinina è rimasta significativamente maggiore nel gruppo Atrasentan 0.75 mg rispetto al placebo, con una media del 42% versus l’11% ( P=0.023 ).
Con il dosaggio da 1.75 mg è stata osservata una tendenza verso la superiorità rispetto al placebo ( 34% versus 11% ), ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica ( P=0.08 ).
La dose da 0.75 mg di Atrasentan ha anche dimostrato una superiorità rispetto al placebo riguardo a: riduzione di almeno il 40% di riduzione nel rapporto urinario albumina-creatinina ( 50% versus 17%, P=0.029 ); variazione della pressione sistolica ( -8.6 versus 0.6 mmHg, P=0.047 ); variazione della pressione diastolica ( -6 versus –0.4 mmHg, P=0.050 ).
E’ stata riscontrata una tendenza verso valori più bassi di pressione arteriosa sistolica ( -8.1 mmHg, P=0.065 ) e una pressione diastolica significativamente più bassa ( -8.1 mmHg, P=0.007 ) con il dosaggio da 1.75 mg.
Gli eventi avversi sono stati poco frequenti ( 7 in totale nei tre gruppi Atrasentan ) con 2 eventi avversi, uno nel gruppo 0.25 mg e l’altro nel gruppo 1.75 mg. ( Xagena Medicina )
Fonte: American Society of Nephrology ( ASN ) Meeting, 2010
Link: Diabetologia.net
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