Salute
Dallo studio di fase III COLUMBUS, che ha coinvolto pazienti con melanoma metastatico BRAF-mutato, è stato osservato un miglioramento della sopravvivenza globale ( OS ) mediana di 33.6 mesi nei pazienti trattati con la combinazione di Encorafenib, un anti-BRAF, e Binimetinib, un anti-MEK, versus 16.9 mesi nei pazienti trattati con Vemurafenib ( Zelboraf ) in monoterapia.
La combinazione ha anche ridotto il rischio di decesso rispetto al solo Vemurafenib ( hazard rate, HR=0.61; IC al 95% 0.47, 0,79; P inferiore a 0.0001 ).
Inoltre, la sopravvivenza globale a 2 anni nel gruppo trattato con la terapia combinata è risultata del 58%.
I risultati aggiornati relativi alla sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana per i pazienti trattati con la combinazione di Encorafenib e Binimetinib sono rimasti in linea con quanto riportato in precedenza: 14.9 mesi contro 7.3 mesi per i pazienti trattati con Vemurafenib ( HR=0.51; IC al 95% 0.39-0.67; P inferiore a 0.0001 ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 che si sono verificati in oltre il 5% dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione Encorafenib e Binimetinib sono stati: aumento della gamma-glutamiltransferasi ( GGT ) ( 9% ), aumento della fosfochinasi della creatina nel sangue ( CK ) ( 7% ) e ipertensione ( 6% ).
L'incidenza di reazioni avverse di qualsiasi grado di particolare interesse, definito in base alle tossicità comunemente associate ai trattamenti con inibitori di BRAF e di MEK per i pazienti trattati con la combinazione di Encorafenib e di Binimetinib hanno incluso: rash ( 22% ), retinopatia sierosa con distacco epiteliale del pigmento retinico ( 20% ), piressia ( 18% ) e fotosensibilità ( 5% ).
COLUMBUS è uno studio multicentrico internazionale in due parti, randomizzato, in aperto, in cui si sono valutate efficacia e sicurezza della combinazione di Encorafenib e Binimetinib rispetto a Vemurafenib e alla monoterapia con Encorafenib in 921 pazienti con melanoma localmente avanzato non resecabile o metastatico, portatori della mutazione BRAFV600, arruolati presso 200 Centri situati in Nord America, Europa, Sud America, Africa, Asia e Australia.
I partecipanti potevano essere stati trattati in precedenza con l’immunoterapia.
Lo studio è articolato in due parti. Nella prima, 1577 pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 al trattamento con la combinazione di Encorafenib 450 mg al giorno e Binimetinib 45 mg due volte al giorno ( COMBO450 ) oppure il solo Encorafenib 300 mg al giorno ( ENCO300 ) o il solo Vemurafenib 960 mg due volte al giorno.
La dose di Encorafenib somministrata nel braccio trattato con la combinazione è superiore del 50% alla dose massima tollerata di 300 mg per lo stesso agente in monoterapia; ciò è stato possibile grazie alla migliore tollerabilità di Encorafenib quando combinato con Binimetinib.
L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione nel braccio COMBO450 rispetto al braccio trattato con Vemurafenib, determinata in base alla valutazione del tumore secondo i criteri RECIST ( versione 1.1 ) da un Comitato centrale di revisori indipendenti, in cieco ( BICR ).
Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione nel braccio COMBO450 rispetto al braccio ENCO300 e la sopravvivenza globale nel braccio COMBO450 rispetto al braccio trattato con il solo Vemurafenib.
I risultati della prima parte dello studio COLUMBUS, pubblicati su The Lancet Oncology, hanno mostrato che nel braccio COMBO450 la sopravvivenza mediana libera da progressione è più che raddoppiata rispetto al braccio trattato con solo Vemurafenib: 14.9 mesi contro 7.3 mesi ( HR=0.54; IC al 95% 0.41-0.71; P inferiore a 0.0001 ).
Nel braccio trattato con ENCO300 la sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata di 9.6 mesi ( HR=0.75; IC al 95% 0.56-1.00; P =0.051 ).
Nella seconda parte dello studio, 344 pazienti sono stati assegnati in un rapporto 3:1 al trattamento con Encorafenib 300 mg al giorno più Binimetinib 45 mg due volte al giorno ( COMBO300 ) oppure ENCO300.
Questa seconda parte è stata concepita per fornire dati aggiuntivi che aiutino a valutare il contributo di Binimetinib alla combinazione con Encorafenib.
Dato il confronto della PFS mediana tra il braccio COMBO450 e il braccio ENCO300 che nella prima parte non ha raggiunto la significatività statistica, l'analisi della sopravvivenza globale specificata dal protocollo è soltanto descrittiva.
BRAF e MEK sono le principali protein-chinasi nel pathway di segnalazione di MAPK ( RAS-RAF-MEK-ERK ).
Questa via di segnalazione regola diverse attività cellulari chiave tra cui la proliferazione, la differenziazione, la sopravvivenza cellulare e l'angiogenesi.
È stato dimostrato che una attivazione inappropriata delle proteine di questo percorso si verifica in molti tumori tra cui il melanoma e il carcinoma del colon-rettalo. ( Xagena Medicina )
Fonte: American Society of Clinical Oncology - ASCO Meeting, 2018
Xagena_Salute_2018
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